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安德森癌症中心找到防止胰腺癌恶化的门卫蛋白

发布日期:2017-03-20 浏览次数:309

来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员确定了阻止胰腺癌细胞恶化转变的门卫蛋白,同时也找到当这些门卫蛋白耗尽时阻止这些细胞恶化的治疗方法。相关文章2月8日在Nature上在线发表。他们利用来自患者的肿瘤异种移植和小鼠模型开展了一系列临床前实验,该发现有助为携带迅速恶化、对治疗有抗性的胰腺癌细胞亚群的病人开发出潜在治疗方法。

论文通信作者之一Giannicola Genovese博士说,“胰腺癌细胞具有显著的可塑性,这种细胞变化让它非常难以治疗的。”Genovese及其同事发现在原癌驱动基因KRAS消失后,剔除SMARCB1基因会导致一小部分胰腺癌细胞发生变化而进入一种间充质状态,即一种可移动的浸润性细胞状态。他们也发现间充质细胞的脆弱性:这些细胞极度地依赖于蛋白加速产生,以满足增加的代谢需求。Genovese说,“抑制蛋白质稳态结合标准的化疗能高度有效地杀死这些最为侵袭性的胰腺癌细胞亚群。”蛋白质稳态指的是蛋白质合成、折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态。

鉴定出侵袭性胰腺癌细胞亚群

这导致Genovese团队研究一种被称作AUY922的药物。AUY922是一种热休克蛋白90的抑制剂,阻断蛋白质稳态。无论是作为单个试剂使用,还是与化疗药物吉西他滨(gemcitabine)组合使用,AUY922都会增加呈现人胰腺癌关键特征肿瘤的小鼠的反应率和延长它们的存活期。 

论文共同通信作者、安德森癌症中心应用癌症科学研究所主任Giulio Draetta博士说:“我们正在分析胰腺瘤内的细胞群体,试图理解每个细胞群体的功能性弱点,然后计划开发出更加合理的组合疗法。”

Draetta注意到鉴定出侵袭性细胞亚群和确定它们对蛋白质稳态抑制剂的敏感性,允许对匹配的特定细胞类型进行处理。“这是真正的功能上定义上的个性化疗法。”

进入间充质状态的途径

为了鉴定和研究胰腺癌细胞可塑性的影响,Genovese团队建立了一种实验性方法来分离被称作“逃脱者(escaper)”的自发获得恶性肿瘤特征的单细胞克隆。他们鉴定出两个主要的胰腺癌细胞亚群:一个亚群维持比较简单的上皮细胞分化,另一个亚群表现出间充质特征。

通过对这两个亚群进行分析,Genovese团队揭示出具有间充质特征的细胞克隆的特征是KRAS信号消失和染色质重塑因子SMARCB1调控的表观遗传程序受到异常激活。

SMARCB1的低水平对应更短的寿命

为了研究这些发现的临床意义,研究人员分析了来自134名胰腺癌病人的外科手术移除的肿瘤,从中鉴定出一小部分病人的肿瘤呈现低水平的SMARCB1,而且不依赖KRAS信号。这部分病人具有极差的预后。

随后的实验在模式小鼠体内剔除了SMARCB1 基因,导致具有旺盛生长和转移特征的间充质细胞亚群的快速增殖。恢复SMARCB1表达会导致这些间充质细胞返回到侵袭性不那么强的上皮细胞类型,从而证实SMARCB1是一种维持上皮细胞身份的门卫蛋白。

研究人员也发现缺乏SMARCB1的细胞蛋白合成率增加,同时许多蛋白相关的应激反应通路会激活。他们也发现原癌基因MYC表达是维持缺乏SMARCB1的细胞的间充质状态所必需的。

为了测试这种应激反应关联性,他们剔除一种至关重要的应激反应基因,这会导致小鼠体内的肿瘤消退和延长它们的存活。

基于这些发现,Genovese团队利用HSP90抑制剂AUY922展开实验。导致胰腺癌细胞的死亡和在SMARCB1缺乏的小鼠阻止癌细胞生长,但是对具有完整SMARCB1的小鼠影响有限。AUY922与吉西他滨结合使用会延长接受患者肿瘤异种移植小鼠的生存期。

探究细胞变化机制

Genovese说:“这项研究是理解恶性肿瘤细胞劫持特定的基因程序,来适应应激和存活下来机制的重大努力的第一步。如今,我们拥有驱动癌症发生和进展的详细基因图谱,但是我们对能让肿瘤细胞能够改变状态的表观遗传、代谢和分子程序的了解仍然是极为有限的。”

Genovese团队正在开发新的技术工具来详细地分析这些机制,同时也与安德森癌症中心应用癌症科学研究所合作通过设计订制的临床试验来研究这些高度侵袭性间充质细胞的弱点,将这些发现加以转化。

回顾

胰腺癌因为“难发现、易转移、难治疗”这三大特点,所以被称为“癌中之王”。但是16年在胰腺癌的治疗研究中有了显著的进展:

2016年6月2日的Cell上首次鉴定出胰腺癌的潜在治疗靶标。该文章发现肿瘤抑制蛋白SIRT6在约30%的胰腺导管腺癌(PDAC)中失活,该研究小组确定了SIRT6抑制PDAC形成的确切信号通路,这一机制不同于它抑制大肠癌的途径。 

在线发表在2016年6月6日Nature的一项新的研究描述了一个创新的模式:不仅允许他们在体内追踪耐药性,而且揭示了一种新的靶向治疗。其早期检测表明可以为捕获胰腺癌生长情况提供策略。

一项以小鼠为模型的研究证实,蛋白抑制剂、免疫治疗与化疗结合能够很好的分解胰腺癌肿瘤纤维组织,显著增加患病小鼠的存活率。来自于华盛顿大学医学院的研究团队完成了这一突破性课题,相关研究成果于2016年7月4日发表在《 Nature Medicine》期刊。

发表在2016年8月11日的Cell上的一项研究表明,降低胰腺癌细胞中抗氧化剂的含量可以帮助杀死它们,这意味着对这种“癌中之王”的全新治疗方法。研究团队提出了两种药物的鸡尾酒疗法,在胰腺细胞还是胰腺癌模式小鼠中都对胰腺癌有潜在的抑制作用,这代表了一种很有前途的疾病治疗策略。

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